A deficiência de alfa-1 antitripsina (AAT) é uma doença genética
A AAT é uma proteína codificada por um gene denominado SERPINA1.1 Existem muitas variantes genéticas, ou alelos, do SERPINA1, mas as mais frequentemente associadas a deficiência grave incluem os alelos PiS, PiZ e Pi(nulo).1,2
Alelos do gene SERPINA1 (Pi) mais comuns *,†1,2
| Alelos do gene SERPINA1 | Fenótipo da proteína |
|---|---|
| PiM | Normal |
| PiS | A proteína é degradada nas células |
| PiZ | A proteína acumula-se nas células |
| Pi(nulo) | Nenhuma proteína é fabricada |
A deficiência de AAT é uma doença autossómica codominante causada pela herança de dois alelos deficientes do gene SERPINA1, que provoca uma deficiência da proteína AAT no sangue e nos pulmões.1,2
A deficiência de AAT é uma das doenças hereditárias mais graves e prevalentes do mundo3,4
Deficiência de AAT – não é tão rara como pensava
Padrões de herança da deficiência de AAT
Exemplo 1:
Se um progenitor possuir dois alelos PiM (genótipo PiMM) e um progenitor possuir dois alelos PiZ (genótipo PiZZ), 100% dos seus filhos serão portadores heterozigóticos do alelo PiZ.
| hide | hide | Genótipo Progenitor 1 |
|
|---|---|---|---|
| hide | hide | PiM | PiM |
| Genótipo Progenitor 2 |
PiZ | PiMZ | PiMZ |
| PiZ | PiMZ | PiMZ | |
Exemplo 2:
Se ambos os progenitores forem portadores heterozigóticos do alelo PiZ (genótipo MZ), a probabilidade de o filho ter deficiência de AAT (genótipo PiZZ) é de 25%, a de o filho ser um portador heterozigótico (genótipo PiMZ) é de 50% e a de o filho ter um genótipo «normal» (genótipo PiMM) é de 25%.
| hide | hide | Genótipo Progenitor 1 |
|
|---|---|---|---|
| hide | hide | PiM | PiZ |
| Genótipo Progenitor 2 |
PiM | PiMM | PiMZ |
| PiZ | PiMZ | PiZZ | |
A análise sanguínea não serve, por si só, como ferramenta de diagnóstico da deficiência de AAT
Embora a concentração sérica média de AAT esteja associada ao genótipo (ver Relação entre os genótipos e as concentrações séricas médias de AAT), os níveis de AAT flutuam por se tratar de uma proteína de fase aguda.5
Existe, por conseguinte, uma sobreposição nas concentrações médias entre genótipos, sobretudo se a deficiência for intermédia, de modo que a análise do sangue é, por si só, insuficientemente específica para diagnosticar a deficiência de AAT.(5) Além disso, a análise do sangue pode sobrestimar as concentrações de AAT em percentagens que podem alcançar os 35-40%.2
Relação entre os genótipos e as concentrações séricas médias de AAT‡
INTERVALO DE NÍVEIS SÉRICOS DE AAT POR FENÓTIPO
As análises laboratoriais (como a testagem através de genotipagem e fenotipagem) são a única forma de diagnosticar a deficiência de AAT com precisão.1
Referências
- Köhnlein T, Welte T. Alpha-1 antitrypsin deficiency: pathogenesis, clinical presentation, diagnosis, and treatment. Am J Med. 2008;121(1):3-9.
- ATS, ERS. American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168(7):818-900.
- de Serres FJ, Blanco I. Prevalence of α1-antitrypsin deficiency alleles PI*S and PI*Z worldwide and effective screening for each of the five phenotypic classes PI*MS, PI*MZ, PI*SS, PI*SZ, and PI*ZZ: a comprehensive review. Ther Adv Respir Dis. 2012 Oct;6(5):277-95. doi: 10.1177/1753465812457113. Epub 2012 Aug 29. PMID: 22933512.
- Campos MA, Wanner A, Zhang G, et al. Trends in the diagnosis of symptomatic patients with alpha1-antitrypsin deficiency between 1968 and 2003. Chest. 2005;128(3):1179-86.
- Miravitlles M, Dirksen A, Ferrarotti I, et al. European Respiratory Society statement: diagnosis and treatment of pulmonary disease in α1-antitrypsin deficiency. European Respiratory Journal. 2017;50(5).
- Brantly M, Wittes JT, Vogelmeier CF, Hubbard RC, Fells GA, Crystal RG. Use of a highly purified ˇ-1 antitrypsin standard to establish ranges for the common normal and deficiency phenotypes. Chest 1991;100:703–708.
- Vidal R, Blanco I, Casas F, et al. Guidelines for the diagnosis and management of alpha-1 antitrypsin deficiency. Arch Bronconeumol. 2006;42(12):645-59.
- Topic A, Alempijevic T, Milutinovic AS, et al. Alpha-1-antitrypsin phenotypes in adult liver disease patients. Ups J Med Sci. 2009;114(4):228-34.
- Teckman JH. Liver disease in alpha-1 antitrypsin deficiency: current understanding and future therapy. COPD. 2013;10 Suppl 1:35-43.
genotypes sups
*Estão identificados mais de 100 alelos do gene SERPINA1, incluindo muitos que não produzem AAT (alelos «nulos»).1,2
†O alelo PiZ resulta na polimerização intracelular da AAT, que pode levar à lesão e à morte de células hepáticas. O alelo PiS resulta na degradação intracelular rápida da AAT. O alelo PiS está associado a uma deficiência da AAT mais ligeira e a um risco acrescido de doença hepática quando é herdado concomitantemente com o alelo PiZ (p. ex. PiSZ).8,9
‡A manutenção dos níveis séricos do inibidor da protease (Pi) alfa-1 antitripsina (AAT) (medido antigenicamente) acima de 11 μM (ou de 60 mg/dl por nefelometria), considerado um limiar protetor, tem sido historicamente postulada como conferindo uma proteção terapeuticamente relevante contra a elastase neutrofílica, embora tal ainda não tenha sido comprovado.2 Um limiar confirmativo de 20 μM (113 mg/dl) de AAT detetará PiMZ, PiSZ, PiMS e PiSS com uma elevada sensibilidade e especificidade.
AAT: alfa-1 antitripsina.